志賀 潔
生い立ち
志賀潔 (1871-1957)．
志賀潔(1871-1957)は，佐藤直吉として仙台に生まれた．7歳の時，母の実家で代々仙台藩の藩医をつとめた志賀家の養子となり，志賀潔と改名した．1896年に帝国大学医学部を卒業，北里柴三郎による創設間もない伝染病研究所に入所した．与えられたテーマは赤痢の病源体の検索であった．当時，赤痢はアメーバが原因と考えられており，細菌説はむしろ少数派であった．赤痢はほぼ毎年，日本各地で発生していたが*，特に1893年以降激増して年間15万人が罹患，特に1897年に大流行があり，6～12月の半年間で全国の罹患数89,400人，死者22,300人，死亡率24.9%，東京だけでも2,100名の死者を記録している．志賀は伝染病研究所に入所した翌年に，この大流行に遭遇した．
* 古代から中国，エジプトを初め世界各地で赤痢と考えられる疾患の記載が多数みられる．赤痢を意味する dysentery はギリシアのヒポクラテスによるとされる(δυσεντερία，腸異常の意 )． ペストやコレラのような大流行がない変わりに，各地でほぼ毎年のように小流行を繰り返す赤痢は，長い歴史の中でおそらく人類に最も大きな被害をもたらした疫病の1つである．日本もその例外ではなく，赤痢という病名が登場した最も古い記録は861年，平安時代初期の史書「三代実録」が，京の都で多数の死者が出たことを伝えている．
赤痢菌の発見
伝染病研究所に入所した志賀の細菌学の知識は，医学部の講義にとどまり，実際的な知識は皆無であったため，北里柴三郎から培養法，染色法など基本手技を教わったが，その期間はわずか3ヶ月であった．東京の赤痢大流行はその翌年であった．志賀は乏しい知識と持てる技術を駆使して病原体の同定を試みた．あやしい菌が見つかったが，本当にそれが起炎菌であるという決め手に欠けた．そこで志賀は，前年に発表されたばかりのチフス菌の新しい同定方法，Vidal反応(患者血清による細菌凝集反応)を応用することを思いつき，見事に成功した（→原著論文)．
志賀は，赤痢患者34名の糞便，および腸の組織を培養して新しい桿菌を分離し，これが赤痢の病源体であることを証明した．そして最後に，加熱して不活化した菌体を自らの皮下に注射して，38℃台の発熱，局所皮下の腫脹，膿瘍形成を認め，病原性を確認した．こうして発見した桿菌をBacillus dysentericusと命名した．1898年にドイツの医学誌に報告すると，まだ日本人による科学的業績など皆無だった当時，かかる少壮学者の偉業は国内外から大きな驚きをもって迎えられた．医学部卒業後わずか1年，弱冠26歳の快挙であった．
ハンブルクで開催された学会の席上，ボン大学教授のクルーゼ(Walther Kruse)が赤痢の起炎菌を発見したと発表した．志賀は既に4年前に自らが発見したと指摘し大激論となった．その後も議論が続いたが，コッホが設けた調査委員会による審議の結果，両者の発見した菌は同一であることがわかり，先に発見した志賀に優先権が与えられた．それでもドイツでは長らく志賀･クルーゼ菌(Shiga-Kruse bacillus)と呼んでいたが，さらにその後の研究で赤痢菌にはいくつかの亜型があること，志賀の発見した菌はその本型菌であることなどがわかり，赤痢菌属の属名として，志賀の名前を冠したShigellaが採用された．志賀が報告した菌は現在のA群赤痢菌，すなわちShigella dysentriaeに相当する．
原著論文
【要旨･解説】1897(明治30)年に，その前年に帝国大学医学部を卒業して北里柴三郎の伝染病研究所に入所したばかりの志賀潔が，赤痢菌発見を報じた論文で，同年末および翌年の細菌学雑誌に3回にわたって報告している．
図1. (上) 赤痢菌の顕微鏡写真. (下) Vidal反応．左：赤痢菌の凝集反応，右:対照 ．
第1報(1897年12月25日)の冒頭には，北里柴三郎の序文がある．この年(1897年，明治30年)，東京で赤痢の大流行があり，助手の志賀潔に病原菌の同定を命じ，最近報告されたチフス菌の同定法であるウィダール法の応用を研究させた結果，赤痢の病原菌と確信できる菌を発見したと述べている．
その内容は，まず同定した赤痢菌の細菌学的性状を述べ，大腸菌に似たグラム陰性桿菌で，運動性に乏しく，ガス非産生，インドール反応陰性，ゼラチン培地でよく増殖することをその特徴としてあげている．34名の患者の糞便全例，および死亡者2例の腸管組織からこの菌が検出され，チフスなど他疾患の患者，健常者からは検出されず，コッホの三原則を満たすが，加えてウィダール反応を行って，当該菌は赤痢患者血清とのみ凝集反応を示すことを確認した(図1)．さらに動物実験では，マウス，モルモット，ウサギ，イヌ，ネコ，アヒル，ハトの腹腔内感染を試み，とくにモルモットの感受性が高かった．以上の結果から分離培養した菌が赤痢の病原菌であると考え，これを Bacillus dysentricus (赤痢菌)と命名した．予防接種の可能性を確認するために，培養赤痢菌を加熱して死滅させたものをモルモットの皮下に注射したところ，10日後にその血清が軽度の凝集反応を示したことを確認し，自らの背部に注射して自己人体実験を行った．半日後には局所の疼痛，発赤とともに38.6℃の発熱を来し，いったん解熱したものの6日後には38.9℃に達した．局所に膿瘍形成を見てこれを切開したが，膿から赤痢菌は検出されず毒素による反応と考えた．翌日より解熱，全身症状は消退したが皮膚病変は遷延した*．10日後の血清は凝集反応陽性となり，予防接種の可能性が示唆された．
* 志賀潔の孫で，慶應義塾大学医学部で神経放射線医学を講じた志賀逸夫によると，この時生じた背部の瘢痕が生涯残っていたという．
[1]
第2報(1898年10月25日)では，同定分離した赤痢菌を用いて，その毒性を検討するとともに，血清療法の可能性について動物実験の結果を報告している．赤痢菌をモルモット，ウサギなどに腹腔投与すると短期間で死亡し，その腸間膜，腸壁に著しい出血性病変が認められた．赤痢菌培養液を濾過して得られた毒素の毒性は，動物によって異なり，特にウサギの感受性が高い．山羊，子馬，驢馬に死菌を皮下投与して治療血清を得て，その効果を動物で確認した．赤痢菌を感染させたモルモットに，治療血清を皮下あるいは腹腔内投与すると，死期を遅らせたり，あるいは全く回復させるなどの治療効果が見られた．この事から，治療血清の臨床応用の可能性が考えられた．
図2. 症例7の経過表．1日目，2日目に血清を3回注射した直後から，39℃以上あった体温が低下し，排便回数(下段の数字)が激減している．10日後に全治．
第3報(1898年12月5日)は，前報において動物実験で確認した血清療法の臨床報告である．伝染病研究所で血清療法を行った患者65例全例について詳細な経過が記載されている(図2)．共通する症状としては，38℃台の発熱，下腹部の圧痛，裏急後重，高度の血便が見られ，一部の症例で腎機能障害，耳下腺炎，皮下膿瘍が認められた．いずれの症例も，血清の皮下投与後24時間以内に解熱し，排便回数の減少，腹痛など諸症状の改善が見られた．死亡率は9.2%(6例)で，最後に付記されている近隣他病院の内服治療による成績が30-40%であることを考えると，やはり有効であった思われる．副作用としては，一部の例で「ウルチカリヤ」 と記載されている全身の皮疹が認められたが，いずれも短期間に消退した．また少数例で関節炎が認められた．血清療法は，赤痢の症状緩和，経過短縮に有効であると結論している．赤痢の血清療法は，1930年代にサルファ剤，40年代に抗生物質が登場するまで，重要な治療法のひとつであった[2,3]．
- 1. 竹田美文. 志賀潔 －赤痢菌の発見－. モダンメディア 60:180-3:2014
- 2. Casadevall A, Scharff MD. Return to the past: The case for antibody-based therapies in infectious diseases. Clin Infect Dis 21:150-61,1995
- 3. Graham D. Some points in the diagnosis and treatment of dysentery occurring in the British Salonika force. Lancet 1:51-5,1918
【要旨･解説】志賀が，国内での第一報とほぼ同時期，1897年12月にドイツの学術誌に報告した短報である．1897年12月10日との記載があり，実際に掲載されたのは1898年4月号である．内容は日本語の第一報の要約で，赤痢患者の便および剖検組織から形態的にチフス菌によく似たグラム陰性桿菌が検出され，これをモルモットなど動物の皮下，腹腔に摂取すると出血性炎症を来す，健常者(自己人体実験であることは記載していない)に注射すると10日後に，ヴィダール反応が陽性となる．従ってこの桿菌は赤痢の原因菌とみなすことができる，と結んでいる．国際的にはこれが赤痢菌発見の初報となった．
【要旨･解説】志賀は前記の短報に続く詳報として，1898年12月にドイツの医学誌に邦文第1報の逐語訳を発表している[1]．そして4年後の1901年に，あらためて詳報したのがこの論文である．これは連続する3号にわたって掲載されており，その内容は日本の第2報，第3報を要約するとともにさらに発展させて，多数 の経験に基づいて血清反応，血清療法の実際を論じている．ヴィダール反応については，病勢に並行するが，初期には陰性となることもあり単回検査の臨床的意義は乏しく，経時的な凝集価の変動が重要であると述べている．他の腸内細菌との鑑別については，凝集反応に加えて，ガス非産生，低運動性，牛乳を凝固しないことで容易であるという．
血清療法は，モルモットによる動物実験で，早期に投与することで救命効果が得られることを示し，志賀が経験した510名の患者のうち，約6割にあたる298名にこれを適用したところ，投与翌日から排便回数が半減し，血便，腹痛，発熱などが速やかに消退した．血清療法を行った8症例を例示して経過を詳述し，薬物療法の死亡率が22-55%であるのに対し，血清療法では9-12%と低いことを示している．
後半は赤痢の病理，臨床を論じ，カタル性，出血性変化からしばしば潰瘍を形成するジフテリア様病変を作ることを述べている．また直腸，S状結腸にとどまるものに比して，高位結腸，小腸に病変が及ぶものは重症であること，赤痢菌毒素による発熱，頭痛，倦怠感，筋肉痛，神経症状など全身症状が認められるとしている．アメーバ赤痢との鑑別については，アメーバ赤痢は慢性に経過し，中毒症状を来さないこと，しばしば膿瘍を形成することが鑑別点としている．
最後に，前年に発表されたフレクスナー(Simon Flexner)とクルーゼ(W. Kruse)の赤痢菌同定の報に触れ，フレクスナーを通じてそれぞれの菌株を入手して細菌学的検査を行ったところ，自分が発見した菌とまったく同一の性状であることを見いだしたと記している．
- 1. Shiga H. Ueber den Dysenteriebacillus. Centralblatt für Bakteriologie 24:817-28, 870-4, 915-8,1898
清貧の晩年
1901年，志賀は北里も留学していたドイツのエールリッヒの下に学んだ．当時エールリッヒは様々な染料物質による化学療法を研究しており，トリパノソーマ感染症治療薬トリパンロート(Trypanrod)を発明したが，この時100種類以上の染料から有効な物質を発見する動物実験を担当したのが志賀であった．帰国後は，慶應義塾大学教授を経て，京城帝国大学(現ソウル大学)医学部の創設に尽力，医学部長，総長を歴任したが，学問的業績という点では目立ったものはない．これについては本人も「派手な仕事は最初だけで，あとは赤痢菌の分類とか疫学とか，地味なことばかり，特に予防ワクチンはついに完成できなかった．．．」と述懐している．しかし，その理由のひとつは，これも志賀自身が不本意を漏らしていることであるが，学者として油がのった50代に，京城大学での教育や衛生行政に関わらざるをえず，学問に傾注できなかったことにあった．
晩年には文化勲章受章(1944年)，日本学士院会員推挙(1948年)，文化功労賞受賞(1951年)など数々の栄誉に輝いたが，経済的には恵まれなかった．終戦直前に宮城県の寒村の小さな田舎家に疎開し，87歳で老衰にて没するまでそこに暮したが，こんな話が残っている．ある時，近所の小学校の生徒が先生に連れられて，高名な志賀博士の話を聞きに訪れた．志賀が何か質問はないかと問いかけたところ，ひとりの女子生徒が「先生はどのようにして生活の糧を得ておられますか」と訊ね，これには志賀もしばらく言葉が出なかったという．教科書にも名が出てくるえらい先生が，すこぶる貧相な暮しをしているのを見て社会科の研究材料にでもしようと思ったのだろうと述懐している．志賀は，この逸話を記した「学者と清貧」という小文の中で，いかに清貧の学者といえども最低限の衣食住の保証がなければ赤貧に陥ってしまう，と訴えている．実際のところ，志賀の晩年は清貧よりも赤貧に近かったらしい[1,2]．
写真家土門拳の作品，昭和史を彩る人物の肖像写真集「風貌」に，1949年，78歳の志賀潔が収められている[3]．田舎家の薄暗い壁面を背景に，絆創膏で補修した眼鏡をかけたその写真に，土門氏のコメントが添えられている．「志賀博士は丸顔の小さなお爺さんだった．村夫子然たるモンペをはいておられたので余計小さく見えた．．．随分貧しい暮らしのように見受けられた．障子一面に新聞紙が張ってあった．．．方々の農村も歩いたがこんなひどい障子は初めてだった．．．志賀博士が明治三十年に赤痢菌を発見して以来，今日までに人類が受けた恩恵は決して少なくない筈である．しかもここに，その発見者は赤貧洗うがごとき生活に余生を細らせているのである．僕たちはひどく矛盾を感じないわけにはいかなかった」
- 1. 志賀潔. 或る細菌学者の回想 (雪華社, 1966)
- 2. 志賀潔. ある老科学者とせがれとの對話 (読売新聞社, 1953)
- 3. 土門拳. 風貌 (アルス, 1953)