化学療法

19世紀末，パスツール，コッホにより，それまで原因不明とされていた多くの疾患が細菌感染症であることが明らかとなった．19世紀最後の約20年の間に，ブドウ球菌，連鎖球菌をはじめ，結核，コレラ，破傷風，チフス，ジフテリアなど，現在知られている細菌の多くが続々と発見されたが，有効な治療法はなかった．

細菌感染症の治療に先鞭をつけたのは，ドイツの化学者エールリッヒ(Paul Ehrlich，1854-1915)である（図1）．エールリッヒは，血球や細菌を顕微鏡で観察のための染色法を研究していた．化学で世界をリードするドイツではさまざまな新しい化学物質が開発され，染料はその得意分野の一つであった*1．エールリッヒは，ある種の染料によって特定の細胞が選択的に染色されることから，細胞の表面には化学物質が結合するための特定の構造があると考え，これを側鎖と名付けた．これは現在で言う「受容体」に相当するものである．特定の物質で特定の細胞を染色するという考え方は，特定の微生物だけに作用する治療薬の開発に直結する．このため，初期の抗菌薬，抗寄生虫薬の多くは色素系物質であった．

図1．エールリッヒ(Paul Ehrlich)と秦佐八郎 [PD]．

エールリッヒは，まずメチレンブルーがマラリア原虫を選択的に染色することから，これによるマラリアの治療を着想し(→関連事項：マラリアの歴史)，1903年にトリパノソーマ治療薬トリパンロート(Trypanrod)を開発し，マウスでの動物実験に成功した*2．これは初の化学療法成功例であるが，ウマに感染するトリパノソーマ(Caderas病)には奏効したものの副作用が強く，ヒトへの応用は難しかった*3．この頃，アニリン色素の誘導体アトキシル(atoxyl)という物質がトリパノソーマに有効とされ注目されたが，エールリッヒと門下のベルトハイム(Alfred Bertheim, 1879-1914)はその構造を分析し，1906年，ベンゼン環にヒ素を含む残基が結合していることを知り，これに手を加えて様々な物質を検討した*4．

ちょうどこの頃，1905年，シャウディン(Fritz Schaudinn)とホフマン(Erich Hoffmann)が梅毒の病源体，梅毒スピロヘータ(Treponema pallidum)を発見した．当時欧米諸国の梅毒有病率は10％，精神疾患の原因の1/3は梅毒とされ，結核とならぶ大きな脅威であった．ホフマンは梅毒スピロヘータとトリパノソーマ原虫の類似性から，エールリッヒに梅毒治療薬への応用を示唆した*5．

図2．(a) ベシャンが誤認していたアトキシルの構造．(b) アトキシルの正しい構造．(c) サルバルサン．(d) ネオサルバルサン．(e) マファルセン  

1908年，日本の北里研究所から秦佐八郎(1873-1938)(図1)が留学し，エールリッヒの指導の下，それまでに合成された試薬のスピロヘータに対する有効性の検証を開始した．試薬には1番から順番に通し番号が振られていたが，秦は1909年6月に合成された606番目の化合物が最も有効であることを確認した．さらに人間でその効果を確認したエールリッヒが，1910年4月のドイツ内科学会でこれを発表すると，満場の拍手が鳴り止まず，彼が行くところはどこも賞賛の人波を押しとどめるために警官が配備されたという．この「606号」は，砒素を含むジオキシジアミドアルセノベンゼン (dioxydiamidoarsenobenzene，一般名 アルスフェナミン arsphenamin)という物質で(図2c)，1910年12月にヘキスト社からサルバルサン(Salvarsan)の商品名で発売され，不治の病とされた梅毒の治療に目覚ましい効果をあげた．1914年には，水溶性で副作用も少ない薬剤として914番目の試薬がネオサルバルサン(Neosalvarsan) (図2d)として発売された．その後これらの物質は体内で酸化されてオキソフェナルジン(oxophenarsine)(図2e)となりこれが有効物質であることが判明し，1930年にマファルセン(Mapharsen)として発売され，ペニシリンが誕生するまで梅毒治療薬として活躍した．

エールリッヒはこのような化学物質による治療を化学療法(Chemotherapie) と名付けた．また，このように特定の病原体を狙い撃ちできる薬物を「魔法の弾丸」*6 と呼んだ．

*1 18世紀初頭まで，染料はもっぱら植物，鉱物など天然物質から得られていた．1826年，ドイツの化学者ウンフェルドルベン(Otto Paul Unverdorben)はインジゴ(藍)から，その色素成分であるアニリンを抽出した．19世紀末，ガス灯が普及したが，石炭を熱してガスを得た後に大量のコールタールが発生する．コールタールは建築資材などに使われたが，ベンゼン，ナフタレンなどの芳香族物質を豊富に含む．1834年やはりドイツの化学者ルンゲ(Friedlieb Ferdinand Runge)がコールタールを蒸溜してアニリンを抽出し，工業生産への道がひらかれた．さらにアニリンをジアゾ化して合成される様々なアゾ色素による染料工業がまずイギリスで，その後ドイツで興り，従来の天然染料とは異なる美しい発色が人気を博して急速に発展した．ドイツでは特にライン川沿いに染料工業が集中し，現在に至る化学系企業のほとんどはこれに端を発している．バイエル社，ヘキスト社の創業時の社名は，Farbenfabrik Friedrich Bayer(フリードリッヒ･バイエル染料工業)，Farbwerke Hoechst AG(ヘキスト染料株式会社)であり，AGFA(Aktiengesellschaft für Anillinfabrikation，アニリン製造株式会社), BASF(Badische Anilin- und Soda-Fabrik，バーデン・アニリン･ソーダ工業)の社名にも染料工業の由来が残る．

*2 この時，100種類以上の染料から有効な物質を選択する動物実験を担当したのが，1901年からエールリッヒの下に留学していた志賀 潔であった．

*3 その後トリパンブラウ(Trypanblau)が開発され，さらに1916年にバイエル社が開発したその誘導体スラミン(suramin)は，現在に至るまでトリパノソーマの一次治療薬となっている．バイエル社は，スラミンの商品名をドイツの栄誉を示す意味でゲルマニン(Germanin)としている．

*4 1863年，フランスの医学者，化学者ベシャン(Antoine Béchamp, 1816-1908)は，アニリンの研究をする中で，アニリンと砒素を混合，加熱して得られる物質，砒酸アニリド(anilide de l'acide arsenique，英：arsenic acid anilide)を生成し，その毒性が砒酸の数十分の一と低いことからアトキシル(atoxyl)と命名した．ベシャンはこれが，アニリンのアミノ基に砒酸が結合したものと(誤って)考えていた(図2a)．これは初の有機砒素物質であったが，その後長らく忘れられていた．1905年，イギリスの医師トーマス(H. Wolferstan Thomas, 1875-1931)は，アフリカの嗜眠病の研究に際して，トリパノソーマ(trypanosoma gambiens)にアトキシルが有効であることを発表した．しかし，アトキシルは視神経障害を高率に伴うことも明らかとなった．エールリッヒは，化学者のベルトハイム(Alfred Bertheim, 1879-1914)とともにあらためてアトキシルを詳しく分析し，その構造がベシャンが考えたものとは異なり，ベンゼン環に砒素が直接結合したアミノフェニール砒酸誘導体であることを発見した(図2b)．アトキシルの正確な化学構造が決定したことで，これを元に新薬の開発が進み，サルバルサンが誕生した [4]．

*5 梅毒スピロヘータは細菌であるが，比較的大きく細長い形状であることから，シャウディンらは当初これをトリパノソーマに類似した原虫と誤認していた．このためエールリッヒは梅毒治療薬開発に向かったとされる[2]．

*6 魔法の弾丸(Zauberkugel)．エールリッヒはこの言葉を以前から使っていたと思われるが，著作集での文献上の初出は，1906年9月6日に国立実験治療研究所の提携施設でエールリッヒが所長をつとめたゲオルク・シュパイヤ研究所(Georg-Speyer-Haus)の落成式の記念講演(Ansprache be Einweihung des Georg-Speyer-Hauses)である[3]．1940年，エールリッヒの伝記映画 「Dr. Ehrlich's Magic Bullet」(ワーナーブラザーズ配給)により，この言葉は広く一般にも知られるようになった．

サルバルサンの成功により，どんな感染症も薬物で治療できる時代が到来した，と大いに期待され，多くの染料化学会社が医薬品開発に乗り出した．しかし予想に反して次なる魔法の弾丸はなかなか見つからかった．サルバルサンの発見から20余年を経た1932年，I・G・ファルベン社*の研究者ドーマク(Gerhard Domagk, 1895-1964)(図3) らは，硫黄原子を含む赤い色素プロントジル(Prontosil)が連鎖球菌に有効であることを発見した[1]．ちょうどその時，ドーマクの6歳の愛娘ヒルデガルトが，クリスマスの飾り付けをしている時に誤って針を手にさしたことがもとで，前腕に及ぶ重篤な蜂窩織炎を発症，切開排膿も奏効せず上肢切断を迫られる状態となった．まだ動物実験の段階であったが，ドーマクは培養結果が連鎖球菌であることを確認した上で，外科医にプロントジルの使用を依頼し，その結果蜂窩織炎は見事に治癒した[2,3]．

＊I・G・ファルベン (Interessengemeinschaft Farbenindustrie Aktiengesellschaft，染料産業共同利益会社) 1925年，第一次世界大戦の敗戦後のドイツ国内の化学工業振興の一環として，バイエル，アグファ，ヘキスト，BASFなど国内の化学関連会社6社が合併して成立し，当時世界最大の化学企業トラストであった．第二次世界大戦中は積極的に軍事協力し，毒ガスなどを製造，戦後の裁判で多くの役員が戦争犯罪に問われた．1952年に12社に分割されたが間もなくバイエル，ヘキスト，BASFの3社に再編された．

図4．プロントジル．左上は注射液，下は内服薬．いずれも強い赤色．[4]

図5． プロントジルの構造式．アゾ基(-N=N-)をもつ．これ自体はプロドラッグで，体内で代謝されてアゾ基が失われて生じるスルフォンアミド（赤枠）が薬効成分となることがその後判明した．

プロントジルは，アゾ基(-N=N-)をもつ色素であるが，1935年にフランスのパスツール研究所のフルノー(Ernest Fourneau)らは，プロントジルはプロドラッグで，体内で代謝されてアゾ基を失って生じるスルフォンアミドが薬効成分であることを発見した(図5)．I・G・ファルベン社はプロントジルの特許を取得していたが，1909年発見されたスルフォンアミドは既に特許が失効していたため各社が同様な薬剤を自由に開発することができ，その後スルフォンアミド構造をもつ「サルファ剤」が次々と開発された．スルフォンアミドはアゾ基がないため無色であり，これにより感染症治療薬が色素である時代は終りを告げた．1936年には，溶連菌による重症の副鼻腔炎に罹ったアメリカのローズベルト大統領の息子がスルフォンアミドで一命をとりとめ，その力を世界に示した．1937年，イギリスで合成されたスルファピリジンは肺炎球菌にも有効で，第二次世界大戦の最中，エジプト滞在中の時の英国宰相ウィンストン・チャーチルの命を肺炎から救ったのは，このスルファピラジンであった．1939年，ドーマクはノーベル生理学医学賞を受賞した* [1-3]．サルファ剤の作用機序は長らく不明であったが，1940年になって葉酸合成に必要なPABAとスルフォンアミドの類似構造に基づく競争阻害作用による静菌作用であることがあきらかとなった（哺乳類は体内で葉酸を合成できず，食餌摂取による葉酸に依存することから代謝障害を来たさない）．

その後，ペニシリンを初めとする抗生物質の登場によりサルファ剤の出番は減少したが，現在もなおニューモシスチス肺炎の治療薬として，ST(sulfamethoxazole, trimethoprim)合剤が臨床に供されている．

ちなみに，1941年に腸チフス治療薬として開発されたサルファ剤のひとつ，スルフォニル尿素製剤は，血糖低下作用があることが発見され，その後幾多の改良を経て経口糖尿病治療薬として現在も使用されている．

*これに先立つ1935年，ドイツの平和活動家オシエツキー(Carl von Ossietzky)にノーベル平和賞が授与されたためナチ政権は，ドイツ国民のノーベル賞を禁じた．1939年，ドーマクは受賞を受諾したため逮捕され，受賞を拒否する手紙を書かされた．戦後の1947年，ドーマクはようやくメダルを手にしたが賞金は受け取れなかった．[2]

• 1. Bentley R. Different roads to discovery; Prontosil (hence sulfa drugs) and penicillin (hence b-lactams). J Ind Microbiol Biotechnol 36:775-86,2009
• 2. Scientific History Institute. Gerhard Domagk. https://www.sciencehistory.org/historical-profile/gerhard-domagk
• 3. 小林力．サルファ剤の発見とその影響. 薬史学雑誌 54:13-18,2019
• 4. Hentschel A. Gerhard Domagk und der heilsame Farbstoff. Deutsche Apothker Zeitung. 31:81 (05.08.2010)
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図6. フレミング(Alexander Fleming, 1881-1955)．リゾチーム，ペニシリンを発見した．

サルファ剤は，主として化学者によって開発が進められたが，新たな感染症治療薬を求めて細菌学者も別の方向からアプローチを試みていた．それはある種の微生物が別の微生物の増殖を抑制する現象，すなわち抗生現象(antibiosis)の研究である．

1921年，ロンドンのセントメアリー病院の細菌学者フレミング(Alexander Fleming, 1881-1955)(図6)はペトリ皿の培地に細菌を培養して研究していたが，ちょうど風邪をひいておりクシャミをしたために鼻汁がペトリ皿の細菌培地にかかってしまった．数日後，その培地を観察すると，鼻汁が付着した部分だけ細菌が繁殖していないことに気づいた．このことからフレミングは，鼻汁，涙液，唾液などに細胞壁を破壊する物質が含まれていることをつきとめ，これをリゾチーム(lysozyme)と命名した．リゾチームはある種の細菌(グラム陽性菌)に対して殺菌作用をもつが，一般的な病源菌には効果がなく，ただちに医薬品に応用することはできなかった．しかし，自然界に存在する物質に殺菌作用があることを示したことで，次なる抗生物質の開発の重要な布石となった．

図7．ブドウ球菌を培養したしたシャーレにペニシリウム菌(アオカビ)が生え，その周囲だけブドウ球菌が増生していない[3]

図8(左)フロリー(Howard Florey，1898-1968)，(右)チェイン(Ernst Chain,1906-1979)．ペニシリンを再発見した．[3]

1929年，フレミングは，実験に使ったブドウ球菌の培地を消毒液につけて休暇旅行に出かけたが，旅行から戻ってみると消毒液からはみだしたシャーレにカビが生えてしまっていた．しかしフレミングは，カビの周囲だけブドウ球菌が増殖していないことに気づいた（図7）．先のリゾチームの経験からこれがやはりカビによる抗菌作用であると考えたフレミングは，これが青カビの一種ペニシリウム(penicillium)菌であることを突き止め，その産生物質が細菌の増殖を抑制することを発見した．フレミングはこの物質をペニシリン(penicillin)と名付けたが，これを抽出することはできず，研究はそのまま放置されていた(→原著論文)． 

その数年後，オックスフォード大学の病理学者フロリー(Howard Florey，1898-1968)(図8は，過去の論文を調べるうちに，フレミングのペニシリンの研究に行き当たった．フロリーはこれに注目し，生化学者チェイン(Ernst Chain,1906-1979)(図8とともに研究を進め，1939年に有効成分の抽出に成功，動物実験，臨床実験で，ペニシリンがグラム陽性球菌感染症に劇的な効果を発揮することを確認した．世界初の抗生物質医薬品の誕生であった．ペニシリンは当初あまり注目されていなかった．しかし1942年，フレミングの兄の友人が重篤な溶連菌髄膜炎にかかり，フレミングがフロリーにペニシリンの供与を依頼してこれを髄注したところ劇的に治癒した．この件がイギリスのThe Times紙に報じられるとフレミングは一躍国民的英雄としてもてはやされた*1．

しかしながら，折しも第二次世界大戦のさなか，軍事的な観点からもペニシリン量産は喫緊の課題であった．しかしロンドンが連日空爆されている状態でイギリスでの製剤化，大量生産は難しかった．そこで1941年6月，フロリーはアメリカにわたりアメリカ政府の協力を求めた．政府はペニシリンの軍事的意義をみとめて原爆開発に次ぐ国家的最優先事項とみなし，メルク社，ファイザー社，スクイブ社などの大企業が協力してペニシリン量産化に取り組んだ．この結果，1943年からアメリカで大量生産されたペニシリン*2は，多くの連合軍兵士の生命を救うことになった[1-3]．

フロリーは，忘れ去られていたフレミングの研究に新たな生命を吹き込んでペニシリンを実用化に導いたが，これは医学史上ではペニシリンの再発見と呼ばれる．1945年，フレミング，フロリー，チェインの3名に，ノーベル生理学・医学賞が授与された．

*1 一方で，フロリ－，チェインの貢献はほとんど注目されず，両者の関係は一時険悪になったが，その背景にはフロリーらがマスコミの取材を拒絶したこともあったようである[1]．ノーベル賞は当初フレミングの単独受賞とされたが，フロリー，チェインを推す意見が出され，共同受賞となった．1945年，ノーベル賞受賞講演でフレミングは，ペニシリン発見における自らの位置について「ペニシリンは偶然の観察の産物であった．私の功績はといえば，観察したことを無視せずに細菌学者としてこれを追求したことにある．1929年の私の論文が，他の研究者によって，特に化学の分野におけるペニシリン開発の研究の出発点となった」と明言している[3]．

*2 イギリスでは，天然物は特許の対象外であった．また製造法に対する特許も，当時のイギリスでは医薬品に特許を求めることは非倫理的と考えられていた．しかしチェインはナチの迫害を逃れて渡英したユダヤ系ドイツ人で，ドイツでは医薬品特許は一般的なことであったため，ペニシリンにも特許取得を主張した．これが一因となってフロリーと袂を分かち，1948年イタリアのローマにわたり，高等衛生研究所に新設された抗生物質研究部門でビーチャム社との共同研究を進めるなかで，後述のように6-APAの酵素による単離法の開発に貢献した．一方，ペニシリン量産に成功したアメリカでは特許が取得され，この結果ペニシリンを発明したイギリスがアメリカに特許料を支払うという状況が生まれ，これを機にイギリスは医薬品に対する特許法を改訂した．

• 1. Bentley R. Different roads to discovery; Prontosil (hence sulfa drugs) and penicillin (hence b-lactams). J Ind Microbiol Biotechnol 36:775-86,2009
• 2. Ligon BL. Sir Alexander Fleming: Scottish researcher who discovered penicillin. Semin Pediat Infect Dis 15:58-64,2004
• 3. Fleming A. Penicillin - Nobel Lecture, December 11, 1945
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1882年にコッホが結核菌を発見したものの長らく治療薬は見つからず，結核の治療といえば「大気，栄養，安静」，すなわち空気のよい場所での転地療養であった．特に衛生状態の劣悪な都市部に多発し，欧米での罹患率は17％，死亡率30％．死因の第1位を占める最も恐ろしい病気の一つであった．魔法の弾丸ペニシリンも結核菌には無力であった．しかし，ペニシリンの成功は抗生現象の有望性を示し，世界中の研究者が新しい抗生物質を求めて競っていた．アメリカのラトガース大学農学部の細菌学者ワクスマン(Selman Waksman, 1888-1973)(図13)もその一人であった．ワクスマンが専門とする土壌微生物学は，文字通り土の中の微生物を研究する地味な学問であったが，地中には未知の微生物が数多く生息しており抗生現象研究の宝庫であった．

ワクスマンは，結核菌に有効な抗生物質を求めて，1万種以上の細菌を培養してその効果を研究していた．そして1943年，近隣の農場から持ち込まれた病気のニワトリから分離された菌が，結核菌の増殖を抑えることをついに発見した*．その菌は，ワクスマンが30年以上も前に発見したストレプトマイシン放線菌の一種 Streptomyces griseusであった．メルク社の協力のもと精力的に研究が進められ，その有効成分は(streptomycin)と命名され，早くも2年後には商品化，瞬く間に全世界に普及した．コッホの結核菌発見以来，70余年を経て人類はようやく結核の治療手段を手にしたのであった．抗生現象(antibiosis)という言葉を作ったのもワクスマンである．

* 研究はメルク社の資金を得て，ワクスマンの指導の下，博士課程の学生シャッツ(Albert Schatz), 修士課程の学生バギー (Elizabeth Bugie)により行なわれ，最初の論文は3名の連名であった．ストレプトマイシンの特許は，ワックスマンとシャッツの連名で，バギーの名前はない．ワックスマンはメルク社からロイヤルティーを受取るようになったが，シャッツは共同発見者としての認定とロイヤルティーを求めて，ラトガース大学とワックスマンを相手取って訴訟をおこし，共同発見者として認められると同時に，ロイヤルティーの配分は大学80％，ワックスマン10％，シャッツ3％，その他の研究スタッフ7％(バギーは0.2％)として決着した[1,2]．ノーベル賞はワックスマンが単独で受賞したが，これについてもシャッツは，ペニシリン発見におけるフレミンンらの共同受賞を例にあげて，ノーベル賞委員会，さらにはスウェーデン王グスタフ6世にも自分を共同受賞者とするよう働きかけたが叶わなかった[1]．