薬物の歴史 

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植物由来の医薬品

近代以前の薬物療法は原則として生薬である．生薬とは，天然に存在するものを，精製，抽出などの処理を加えることなく，そのまま(あるいは乾燥など簡単な処理のみで)薬物として使用する．植物が多いが，動物の臓器や鉱物なども利用される．生薬は様々な化学物質の混合物であり，その中における薬効成分の含有率は一般に低いので，あまり大きな効果は期待できず，また原材料の状態によっても効果が左右されるなど不安定であるという欠点もある．しかし中には強力な薬効を示すものがある．

《モルヒネ》

モルヒネの原料アヘン(阿片)はケシの実から採取される生薬で，ケシの実に傷をつけると出てくる白い粘液を乾燥させて使われる(図6)．古代エジプトで既にその存在が知られ，ギリシア，ローマを経て，イスラーム圏，インド，中国にも伝えられ，鎮痛薬，睡眠薬，止瀉薬などとして使われた．17世紀のイギリスの医師シデナムは，アヘンをエタノールに溶かしたアヘンチンキを広め，以後20世紀初頭まで，鎮痛剤，鎮咳剤，止瀉薬など万能薬として広く使われた．

薬用に限定されていたアヘンが遊興的商品として広まりその依存性が問題となったのは，18世紀後半にイギリスの東インド会社が植民地でアヘン専売制を敷き，中国に輸出したことに始まる．この結果中国ではアヘン喫煙が大流行してアヘン戦争の一因ともなったが，中国のみならずヨーロッパでもアヘンチンキの依存症が問題となった．

アヘンはモルヒネ，コデイン，パパベリンなど40種類以上のアルカロイド物質を含むが，その主成分モルヒネは，1803年にドイツの薬剤師ゼルテュルナー(Friedrich Sertürner, 1783-1841) が初めて単離した．これは天然物質の薬効成分の分離として史上初の事例である．1898年にバイエル社は，モルヒネに替わる依存性のない鎮咳薬として，モルヒネの構造を一部改変したヘロイン(3,6-diacetyl morphine)を作り*，処方箋不要の売薬として販売して広く使われたが，実際にはモルヒネを遙かに上回る高依存性の薬物であり，多くの依存患者を生み出した．各国で法的規制が行なわれたのは1910年代になってからであった．

* ヘロインを合成したのは，アスピリンの合成にも成功したバイエル社のホフマンで，アスピリン合成のわずか11日後のことであった．もともとはアヘンの成分のひとつでモルヒネより依存性の低いコデインを作る目的で，モルヒネをアセチル化する過程で偶然産生された．

《ジギタリス》

強心薬として現在も使われるジギタリスの薬効を初めて本格的に研究したのは，イギリスの内科医ウィザリング(William Withering, 1741-1799)である．ウィザリングは植物学に詳しく，1776年にリンネの分類法をいち早く導入した植物学の著書「大英帝国に成育するすべての野草の植物学的分類」(The botanical arrangement of all the vegetables naturally growing in Great Britain)を出版している．その後，民間療法で使用されている浮腫に効く生薬*を10年近い歳月をかけて分析し，その有効成分がオオバココ科の植物キツネノテブクロ(foxglove)(図7)に含まれる物質であることをつきとめ，その学名(digitalis purpura)からこれをジギタリスと命名した．1785年にその著書で強力な利尿剤であることを示したが，当時まだ強心作用には気づいていなかった．その90年後の1875年，薬理学の創始者とされるドイツのシュミーデベルクがジギタリスの薬効成分ジギトキシン(digitoxin)を初めて分離し，強心剤，心房細動に対する抗不整脈薬としての研究が始まった．

* ウィザリングは，地元シュロプシャー(Shropshire)で民間療法を行なういわゆる wise women のハットン(Mother Hutton)からこの秘薬を教わったという伝説があるが，これは後年1928年に，Parke-Davis社(後のPfizer社)がジギタリスを商品として発売する際に宣伝用のイラスト入りポスターとともに利用した作り話ことがわかっている [1]．

《キニーネ》

マラリアの治療薬，キニーネは，南米の自生するキナの樹皮から得られた(図8)．南米で古くから原住民が解熱剤として使っていたキナ樹皮を， 17世紀に宣教師がヨーロッパに持ち込み*1，これがマラリアに特効性があることが発見された．マラリアは古くから地中海沿岸に蔓延しており，17世紀にはヨーロッパ北部にも拡大していた．キナ樹皮のマラリアに対する即効性，特効性は驚異的で，その特異性はヒポクラテス以来の体液説では説明できず，またガレノスの治療をはるかに凌ぐその薬効は，ガレノス医学の権威を揺るがし，その凋落をいっそう促す結果ともなった．このため，ガレノス医学を信奉する多くの医師はキナを排斥したが，イギリス名医シデナム(1624-89)はこれを推奨した[1]．

1820年，フランスの化学者ペルティエ(Pierre-Joseph Pelletier, 1788-1842)，カヴァント(Joseph Bienaimé Caventou, 1795-1877)*2が有効成分を抽出し，キニーネ(quinine) と命名された．マラリア原虫が発見されたのは，これに遅れる1890年のことで，キニーネは虫体に致死的効果を及ぼすことがあきらかとなった．第二次世界大戦前，キニーネは唯一のマラリア治療薬であったが，戦後はキニーネの構造をもとにクロロキン(chlorquine)に代表されるキノリン系合成薬品が開発され，キニーネの用途は縮小した．現在ではクロロキン耐性マラリアの治療の他，その強力な苦みから，苦味剤や味覚検査における苦味試薬として利用されている．

キニーネを初めて人工的に合成したのは1944年，アメリカの化学者ウッドワード(Rober Burns Woodward)で，2001年にはストーク(Gilbert Stork)が完全な不斉合成に成功しているが，いずれも工程が複雑であることから，現在も工業的にはキナ樹皮から抽出されている．

*1 スペインのチンチョン(Chinchón)伯爵夫人がペルー赴任中にマラリアにかかり，キナ樹皮で快癒したため，1632年に母国に持ち帰って紹介し，以後ヨーロッパに普及したとする逸話があり，リンネによるはキナの学名(属名)cinchonaもこれに基づく．しかし最近の研究でこれは流説であることが明らかとなっている．また南米で布教活動に当たったイエズス会の宣教師が持ち帰ったという説についても詳細は不明である[2]．

*2 ペルティエとカヴァントは，エメチン，ストリキニーネ，カフェイン，コルヒチンなども単離している．葉緑素クロロフィルを発見したのも彼らである．

• 1. Barbeller D. The fable of digitalis and dropsy. Australian Pharmacist 38:90,2019
• 2. 泉彪之助. キナ樹皮渡来の伝説を巡って. チンチョン伯爵夫人説とイエズス会説. 日本医史学雑誌 43:169-185,1997

 

解熱鎮痛薬の歴史

現在広く使われている非ステロイド解熱鎮痛薬の歴史は，ドイツの製薬会社バイエル社の歴史に重なる．バイエル社は，1863年にFriedrich Bayerが創立した化学染料製造会社であった．当時の染料は，石炭を乾溜して得られるコールタールに含まれるベンゼン，ナフタレンなどの芳香族化合物から製造するタール染料であったが，ナフタレンは消化管の殺菌剤，とくに寄生虫疾患の治療薬としても用いられていた．ある時，寄生虫感染症に発熱を合併している患者にナフタレンを投与したところ，寄生虫には効果がなかったが解熱が見られた．良く調べてみると，薬剤師がナフタレンと間違えて，別のコールタール物質アセトアニリドを処方していたことが判明した．これは1886年にアンチフェブリン(Antifebrin)の名称で商品化された(図9)．当時，これに先だって1883年にクノールが合成したアンチピリン(antipyrine)が，初の合成解熱鎮痛薬としてヘキスト社から発売され，広く利用されていた．

これを機にバイエル社は医薬品開発に乗りだし，1887年にアセトアニリドの派生物質フェナセチンを開発した(図10)．これ以前，1877年にジョンスホプキンス大学のモース(Harmon Northrop Morse)が類似構造のアセトアミノフェン(図10)を開発していたが，ドイツのメリンク(Joseph von Mering)がアセトアミノフェンはフェナセチンに比較してメトヘモグロビン血症の副作用が多いと報告した．このためフェナセチンの売上が急増し，バイエル社は躍進した．その後フェナセチンはほとんど使われなかったが，1949年にアメリカのブロディー(Bernard Brodie)とアクセルロッド(Julius Axelrod)がアセトアミノフェンとフェナセチンの副作用に差がないことを示し，以後アセトアミノフェンが広く使われるようになった(アセトアミノフェンの再発見と言われることがある)[1].

最も有名な解熱鎮痛薬アスピリン(アセチルサリチル酸)も，1897年にバイエル社が発売したものである．ヤナギの樹皮に解熱鎮痛効果があることは，シュメール時代から既に知られており，ヨーロッパのみならず世界各地の民間療法にも広く利用され，噛むと歯痛に効くとされていた*．1763年，イギリスの牧師ストーン(Edward Stone, 1702-68)は，セイヨウシロヤナギ (white willow, salix alba)の樹皮が発熱，疼痛に効くという民間伝承を確認すべく実験行ない，その効能を初めて科学的に証明した[1]．その後1826年にフランスのルロー(Henri Leroux)が有効成分を抽出し，2年後にブフナー(Johann Buchner)が柳を意味するラテン語salixからサリシン(salicin) と命名し，ルローの方法を改良して25ｇを抽出した．1838年に，フランスのピリア(Raffaele Piria)はサリシンからサリチル酸を，1853年にジェラール(Charles Frederic Gerhardt)がアセチルサリチル酸を作った（これは後のアスピリンの成分であるが，この時点では不安定であったためそれ以上の研究は行なわれなかった）．

* 爪楊枝(ツマヨウジ)は，もともとは文字通り楊柳(ヤナギ)の枝を材料としており，日本でも歯痛のとき噛むと良いと言われていた．現在は主にシラカバ製．

1859年，ドイツのコルベ(Hermann Kolbe)は，コールタールに含まれるフェノールからサリチル酸を合成する方法を発明し，植物に頼らずサリチル酸を大量生産することが可能となった．1876年に，スコットランドの内科医マクレーガン(Thomas Maclagan)はサリシンがリウマチに有効であることを報告した．サリシンやサリチル酸は，消化管症状が強く使い難かったが，1899年，バイエル社のホフマン(Felix Hoffmann)(図12)はサリチル酸の酸性度を緩和する目的でアセトキシ基を導入することにより，副作用の少ないアセチルサリチル酸の合成に成功し，サリチル酸の別名Spirsäureからアスピリン(aspirin)(図13)の名称で発売された*．

アスピリンは急速に普及し，特に1918年に始まったスペイン風邪のパンデミックでは，他に有効な治療法がない中で，解熱剤として広く用いられ，解熱鎮痛のみならずうつ，不眠など精神症状にも使われて万能薬のようにもてはやされた．しかし同時に消化性潰瘍の副作用も問題となった．第二次世界大戦後は，前述のようにフェナセチンが再発見され，イブプロフェンなど副作用が少ない新たな解熱鎮痛薬が次々と登場するに至ってアスピリン人気は低下した．しかし1970年代にその抗血小板作用が知られるようになり，血栓症予防薬として復活を遂げて現在に至っている[2]．

*アセチルサリチル酸は，1853年にフランスのジェラールが既に報告していたためドイツでは新規物質と認められず特許を取得できなかった．しかし，アメリカでは特許が得られたため，バイエル社はバイエルアメリカを創設し，アメリカの工場でアスピリンを製造した．しかし第一次世界大戦でアメリカがドイツに宣戦布告すると同時に，バイエルアメリカはアメリカ政府の管理下に置かれ，その後スターリング・プロダクツ社の所有となった．ドイツ敗戦に伴いアスピリンの商標は連合国のものとなり独占権が失われたため，世界各国の製薬会社がアスピリン製剤の製造販売に乗り出したが，スターリング社は「バイエルアスピリン」の商品名で販売を継続した．ドイツのバイエル社がアメリカから「バイエルアスピリン」 の商標使用権をふくめ，奪われた権利をすべて回復したのは1994年のことであった[3]．

• 1. Desborough MJR, Keeling DM. The aspirin story - from willow to wonder drug. Brit J Haematol 177:674-83,2017
• 2. Miner J, Hoffhines A. The discovery of aspirin's antithrombotic effects. Tex Heart Inst J 34:179-86,2007
• 3. History of aspirin. https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin